2025年称骨对照表(胰腺癌肿瘤微环境与免疫治疗靶点的研究进展)
导管腺癌（PDAC）是一种发病率不断上升的癌症，预计将成为我国第二大癌症死亡原因。尽管对PDAC的研究已取得重大进展，但患者生存率仍不理想。PDAC的独特之处在于其明显的增生性改变，产生了由免疫细胞、生长因子、细胞外基质和成纤维细胞组成的大间质空间，构成了肿瘤微环境（TME）。TME在PDAC的肿瘤进展和化疗耐药中起着重要作用。当前，正在研究多种靶向治疗方法，以期更好地结合基质耗竭、药物输送和免疫调节，以延长PDAC患者的生存期。本文将对TME中的免疫细胞、生长因子、细胞外基质和成纤维细胞以及TME成分产生的治疗靶点进行研究讨论。我们来了解一下癌的微环境。癌的微环境是复杂的，由细胞和非细胞组成，包括基质、癌相关的成纤维细胞、肌成纤维细胞、星状细胞、血管和免疫细胞等。这种微环境不是静态的，而是不断变化的。建立癌的KPC小鼠模型对于研究复杂的微环境及潜在的治疗靶点具有重要意义。在癌的微环境中，基质是一个重要的组成部分。星状细胞（PSCs）在正常情况下具有维持结缔组织结构的功能，但在PDAC中，活化的PSCs合成大量的细胞外基质（ECM），导致纤维化的发生。免疫细胞也是癌微环境中的重要组成部分。从正常、瘤变到PDAC过程中，始终伴随着炎症而产生大量的免疫细胞。这些免疫炎症细胞在特定环境下表现出功能的改变，最终导致免疫抑制信号的产生和炎性细胞因子的侵袭，促进肿瘤进展。在PDAC中，肿瘤细胞可诱导巨噬细胞分化并培养成M2表型，进而促进肿瘤的生长、血管生成和转移。目前，针对转移性癌患者的治疗实验正在进行，以寻找潜在的治疗靶点。除了免疫细胞外，生长因子和细胞外基质也是PDAC微环境中的重要成分。这些成分在肿瘤进展和化疗耐药中发挥着重要作用。针对这些成分的治疗靶点的研究也在不断深入。导管腺癌是一个复杂的疾病，其肿瘤微环境中的多种成分和相互作用为治疗提供了多个潜在的靶点。通过深入研究这些成分及其相互作用，有望为PDAC患者提供更有效的治疗方法，延长生存期。关于巨噬细胞表达的集落刺激因子1受体在增强抗原提呈及抗肿瘤T细胞免疫反应中的研究已经取得了一些进展。研究表明，巨噬细胞在癌（PDAC）中发挥重要作用。集落刺激因子1受体的表达调控着巨噬细胞的功能，进而影响到抗原提呈和T细胞免疫反应的强度。这对于提高PDAC的免疫治疗效果具有重要意义。
在PDAC的发展过程中，诱饵受体3的表达与患者的生存时间呈现负相关。这一受体的下调能够影响巨噬细胞的主要组织相容性复合体-Ⅱ和人类白细胞抗原DR的表达，为调节PDAC中的巨噬细胞提供了新的潜在靶点。对这些潜在靶点的深入研究可能为PDAC的治疗带来新的突破。
关于MDSCs（未成熟髓样细胞的混合体），其在PDAC的进展中的角色也逐渐被揭示。随着PDAC从癌前病变向恶性肿瘤的演变，MDSCs的表达增加，提示其可能参与了PDAC的发展过程。目前已有研究表明，抑制MDSCs可能是PDAC的潜在治疗策略。在小鼠模型中，通过耗竭MDSCs，能够促进肿瘤细胞凋亡并增加CD8+T细胞的浸润。在PDAC患者中，如何有效抑制MDSCs仍需要进一步探索。
在PDAC的肿瘤微环境中，肿瘤浸润性T细胞是一个重要的组成部分。这些T细胞包括CD4+辅助性T细胞、CD8+T细胞和CD4+CD25+FOXP3调节性T细胞等。在肿瘤中，CD4+T细胞通过分泌IL-17促进PanIN的形成，而KRAS癌基因的激活则抑制了CD8+T细胞的抗肿瘤活性。对于Th细胞的分化，也分为Th1和Th2两个亚群，它们分别参与细胞免疫和体液免疫反应。在PDAC中，大多数Th2细胞具有促进肿瘤的作用。调节肿瘤浸润性T细胞的反应，尤其是调节Th1/Th2的平衡，可能是改善PDAC预后的一个重要手段。
细胞外基质（ECM）在PDAC的发展中也起着关键作用。ECM占PDAC肿瘤体积的90%，由多种可溶性因子组成，包括细胞因子、趋化因子和PSCs分泌的生长因子等。这些因素不仅为肿瘤提供结构支持，还促进肿瘤的分化、重构和癌变。针对ECM的靶向免疫治疗也是未来研究的一个重要方向。
针对TME（肿瘤微环境）的免疫治疗靶点，Hedgehog信号通路是一个重要的研究方向。Hedgehog信号通路的抑制剂已经被研究用于抑制PDAC的发展。早期的研究结果并未能在人类身上显示出持续的疗效。需要继续探索其他潜在的免疫治疗靶点，如富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）。SPARC在PDAC中的表达与预后有关，并且在临床前期研究中显示出与白蛋白结合型紫杉醇的协同作用，为提高PDAC的治疗效果提供了新的希望。
结缔组织生长因子（CTGF）和其在癌中的角色
癌是一种可怕的疾病，其恶性进展常常伴随着复杂的纤维环境改变。在这个背景下，结缔组织生长因子（CTGF）扮演着重要的角色。CTGF是一种促纤维细胞外蛋白，在癌间质中表达，尤其在慢性炎和癌中表达增加。
CTGF的作用机制相当复杂，它通过趋化因子信号通路上的CXC蛋白与生长因子及整合素结合，从而促进癌（PDAC）的纤维化、胶原沉积，进一步推动癌症的进展和转移。CTGF还能刺激PDAC基质中的星状细胞（PSCs）增殖和基质细胞外基质（ECM）蛋白生产。
研究者们正在积极探索针对CTGF的抑制剂，如单克隆抗体FG-3019。当与吉西他滨联合用药时，这种抑制剂已经显示出促进肿瘤负荷小鼠细胞凋亡的潜力。虽然目前的研究中肿瘤基质的大体外观没有显著改变，但对抗凋亡蛋白的表达有显著下调，对生存率的改善有所帮助。正在进行一项名为NCT02210559的前期试验，评估FG-3019联合吉西他滨及紫杉醇治疗晚期不可切除癌的疗效。
除了CTGF，透明质酸也是癌治疗的一个潜在靶点。透明质酸是PDAC基质中的一种非硫酸化多糖胺多糖，与胶原协同作用导致PDAC纤维增生。高水平的透明质酸会产生灌注屏障，阻碍药物到达肿瘤靶点。透明质酸相关的治疗成为PDAC的一个研究热点。聚乙二醇化重组人PH20透明质酸酶（PEGPH 20）是一种降解透明质酸的酶，在多项试验中展现出良好的应用前景。例如，在NCT 01453153项目中，与吉西他滨联合使用PEGPH 20的晚期PDAC患者，其总体生存率和无进展生存期均有所改善。
维生素A和D也在癌的治疗中发挥了重要作用。研究证实，维生素A类似物能够处理体外培养的小鼠肿瘤负荷模型中的活化的PSCs，并下调wnt/β-catenin信号通路，最终抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭。而维生素D受体的激活则能够通过一种平时呈休眠状态并较少突变表型的PSCs对PDAC进行重新编程。用维生素D类似物钙基三醇和吉西他滨联合治疗的小鼠模型，表现出更好的存活率。
除此之外，还有许多其他药物和化合物正在研究中，如吡菲尼酮、血管紧张素抑制剂等，它们都在癌的治疗中显示出一定的潜力。这些化合物通过不同的机制抑制癌的生长和转移，为癌患者带来了新的希望。
虽然癌的治疗仍然面临巨大挑战，但随着对肿瘤间质生物学研究的深入，越来越多的治疗靶点被发掘出来。这些靶点为癌的治疗提供了新的选择和希望。未来的研究将继续深入探索这些靶点的机制，并开发出更有效的治疗方法，以改善患者的预后和生活质量。癌免疫治疗的研究进展与挑战
癌（PDAC）与其他的肿瘤类型相比，其免疫治疗在临床上似乎陷入了沉寂。这可能是由于其独特的肿瘤微环境——密集的间质导致免疫抑制环境缺氧。炎症和免疫反应在癌进展中的角色依然被持续研究。
Beatty等人的研究揭示了CD40在免疫调节中的关键作用。作为肿瘤坏死因子受体家族的一员，CD40在巨噬细胞依赖的抗肿瘤T细胞免疫中起到至关重要的作用。实验显示，使用CD40单抗和吉西他滨治疗KPC小鼠荷瘤模型，均能使部分小鼠的肿瘤消退。一期临床试验中，将CD40激动剂CP-870与吉西他滨联合应用于晚期PDAC患者，部分患者出现了明显的反应。
另一方面，程序性死亡受体-1（PD-1）在癌的免疫治疗中也被广泛研究。作为一种免疫检查点分子，PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合能够激活和抑制T细胞活性，使肿瘤细胞得以免疫逃逸。尽管PD-1和PD-L1的靶向药物在其他肿瘤中取得了显著疗效，但在癌的临床试验中，单一疗法的效果并不理想。尽管如此，联合使用PD-1和PD-L1抑制剂与其他药物如CTLA4抗体药物Ipilimumab的实验中显示出了一定的潜力。
癌的特殊结构为其免疫治疗带来了挑战。这种肿瘤包含高达70%的基质和30%的恶性肿瘤细胞，其微环境复杂，作用机制也更为复杂。尽管癌的免疫治疗进展缓慢，但随着对其微环境的深入了解和个体化、多靶点的精准治疗策略的提出，联合免疫治疗为癌治疗带来了新的希望。
癌免疫治疗的研究正在不断深入，虽然面临诸多挑战，但随着科研人员的不断努力，相信未来会有更多的突破和新的治疗方法问世。让我们期待癌患者能够早日摆脱疾病的困扰，重获新生。
参考文献【略】